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Identification of Gallbladder-Specific Distal Regulatory Sequence of Murine Sox17 Zeng S, Yanagida A, Ota N, Uemura M, Hirate Y, Hiramatsu R, Mizuno N, Kanai Y, Kanai-Azuma M. Genes Cells 30(1):e13186, 2025. SOX17は胆囊形成のマスター因子です。Sox17 +/-マウスは、その半量低下により胆囊壁の低形成と胆道閉鎖症を発症することから、正常な胆嚢形成には2コピー分のSox17発現量が必要であることが分かっていました。しかし、未だに胆囊特異的なSox17の発現制御機構は全く不明のままでした。本研究は、Sox17上流の胆囊特異的なシス配列として1.3kbのdr 領域を同定し、CRISPR-Cas9を用いてこのdr 領域に欠損変異を導入したマウスが、胆囊特異的にSOX17発現が半量低下し、肝管様の粘液分泌上皮への異形性を誘導することを初めて示したものです。この胆囊特異的なSox17上流の制御配列の発見は、哺乳類で高頻度に生じた「胆嚢の消失進化」を駆動する分子機序解明への糸口となります。獣医解剖のD4の曾詩涵さんの学位論文です。 RNA binding protein CUGBP2/ETR-3 regulates STAT3 alternative splicing. Kise M, Masaki S, Kataoka N, Suzuki K. Biochem Biophys Res Commun 739:151000, 2024. STAT3は多くの生体応答反応に関与するシグナル伝達分子兼転写因子です。このSTAT3には2つのスプライシングアイソフォーム(STAT3αとSTAT3β)が存在しますが、それらの発現を調節するスプライシング機構は十分に解明されていませんでした。本研究では、STAT3βを生じさせるスプライシング反応(β型スプライシング)に必要なシス制御配列を同定し、さらに、CUGBP2がβ型スプライシングを促進するトランス制御因子であることを明らかにしました。STAT3αとSTAT3βの発現バランスは細胞の分化や腫瘍形成など、多くの生命現象に影響を与えることから、STAT3が関与する情報伝達や遺伝子発現制御をより高次に理解するための分子基盤を提唱することができました。細胞生化学研究室の正木助教らによる成果です。 IGF-I concentration determines cell fate by converting signaling dynamics as a bifurcation parameter in L6 myoblasts. Okino R, Mukai K, Oguri S, Masuda M, Watanabe S, Yoneyama Y, Nagaosa S, Miyamoto T, Mochizuki A, Takahashi SI, Hakuno F. Sci Rep 14(1):20699, 2024. インスリン様成長因子(IGF-I)のシグナルダイナミクスの違いが、筋芽細胞が増殖するか分化するかの運命決定に重要な役割を果たしていることを数理解析と実験的解析の両面から証明しました。動物細胞制御学研究室に研究員として所属していた沖野良輔博士、卒業生の向井一晃さん、大学院生の小栗舜平さんらの研究成果です。 Growth hormone resistance induced by amino acid deprivation in fao cells is independent of FGF21. Saito M, Nishi H, Takahashi SI, Hakuno F, Miyata I. Biochem Biophys Res Commun 709:149811, 2024. 食餌中に含まれる必須アミノ酸量が不足すると、肝臓においてGH抵抗性が惹起されて成長遅滞が誘導されることが知られています。この肝臓におけるGH抵抗性にFGF21の関与が示唆されてきましたが、この論文はFGF21のGH抵抗性への関与を否定したものです。動物細胞制御学研究室に農学共同研究員として在室していた慈恵会医科大学小児科の齋藤真希さんの仕事です。 Metabolic Effects of Short-Term High-Fat Intake Vary Depending on Dietary Amino Acid Composition. Nishi H, Goda Y, Okino R, Iwai R, Maezawa R, Ito K, Takahashi SI, Yamanaka D, Hakuno F. Curr Dev Nutr 8(6):103768, 2024. 高脂肪食給餌によって、肝臓への脂肪蓄積(脂肪肝)や悪玉コレステロール(LDL)の増加などが引き起こされることが知られています。私たちは、食餌中に含まれるアミノ酸組成を改変することで、高脂肪食給餌で誘導される表現型の一部が解除されることを示しました。昨年度まで当研究室に在室していたポスドクの西宏起さん、沖野良輔さん、合田祐貴さん、現在はデータアナリストとして独立している獣医学専攻の山中大介博士との共同研究です。 Automated analysis of a novel object recognition test in mice using image processing and machine learning. Kishi T, Kobayashi K, Sasagawa K, Sakimura K, Minato T, Kida M, Hata T, Kitagawa Y, Okuma C, Murata T. Behav Brain Res 115278, 2024. 新規物体認識試験(NORT)は、マウスやラットといった実験動物の認識能力を評価するための手法として頻繁に用いられています。しかし、NORTの施行や観察には多くの労力がかかり、処理効率が低いという課題があります。また実験間や実験者間の差も大きいです。近年、画像処理と機械学習が動物行動分析の分野で有用であることが示されており、これらの技術を活用することで観察の精度と効率を向上させることができます。そこで、私たちは機械学習を用いた自動探索検出手法を開発し、自動化された正確なNORT分析を実現するシステムを構築しました。このシステムは、従来の手動観察に比べて高精度かつ効率的に動物の認識能力を評価できます。食と動物のシステム科学と放射線動物科学、獣医薬理の研究成果です。 Identification of entinostat as a novel modifier of STAT3 pre-mRNA alternative splicing. Kise M, Masaki S, Kataoka N, Suzuki K. Biol Pharm Bull 47, 1504–1510, 2024. STAT3は細胞の分化や増殖、炎症反応、がんの進展など、多くの生命現象に関わる分子です。STAT3にはα型(STAT3α)とβ型(STAT3β)のスプライシングアイソフォームが存在します。近年、がんの悪性化や免疫・炎症応答に寄与するSTAT3αとは異なり、STAT3βはそれらを抑制的に制御することも報告されています。これまでにSTAT3αとSTAT3βの発現バランスを調節する化合物は発見されていませんでしたが、本研究では、スプライシングを介してSTAT3βの発現を増加させる化合物として、HDAC阻害剤の1つであるEntinostatを同定しました。STAT3αの過活性が増悪因子となる疾患をはじめ、STAT3が制御する多くの生命現象を化合物による“スプライシングスイッチ”で調節できる可能性を示しました。細胞生化学研究室の正木助教による成果です。 Wnt signaling activation confers a syncytiotrophoblast progenitor state on trophoblast stem cells of cynomolgus monkey. Matsumoto S, Tanaka S. Biol Reprod 111(6):1262-1281, 2024. カニクイザルの栄養膜幹細胞株(macTS細胞)を用い、未分化時にWntシグナルを活性化しておくと、可逆的に「合胞体性栄養膜細胞に分化しやすい状態」になることを発見しました。ヒトTS細胞の場合は、Wntシグナルの活性化は未分化状態と増殖能の維持に必須ですが、macTS細胞の維持にWnt活性化は必要ではありません。この違いから生まれた、霊長類の栄養膜細胞におけるWntシグナルの役割に関する疑問を出発点に、応動修了生の松本さんが研究を展開しました。合胞体性栄養膜細胞は、母体-胎子間のバリアであり、妊娠の維持に重要なホルモンを分泌する細胞でもあります。その形成制御機構に新たな知見を加える成果です。 Half a century of Japanese research on two Neglected Tropical Diseases (trypanosomiasis and leishmaniasis): Overseas scientific cooperation. Alunda JM, Sanjoba C, Goto Y. Parasitol Int 103:102942, 2024. トリパノソーマやリーシュマニアは顧みられない熱帯病の原因となる病原体です。これら疾患は世界に広く存在するため、病原体に関する研究も日本を含め世界広く行われています。そこで、文献情報をもとに、日本における本病原体の研究状況を解析しました。サバティカル期間中に農学共同研究員として応用免疫学研究室に在籍したUniversidad Complutense de MadridのAlunda先生らによる研究成果です。 Lipid metabolites and nitric oxide production in the cerebrospinal fluid and plasma of dogs with meningoencephalitis of unknown origin and idiopathic epilepsy: a pilot study. Yonezawa T, Takenouchi S, Motegi T, Miyazaki M, Nagata N, Kobayashi K, Yamada M, Murata T. Front Vet Sci 11:1397868, 2024. 犬の特発性てんかんや髄膜脳炎は、発作を引き起こす主要な原因疾患ですが、その診断は難しく、適切な管理方法の開発が求められています。これらの犬の、脳脊髄液や血漿中に含まれる脂質代謝物を、質量分析装置を用いて解析して、それぞれの疾患で濃度が変化する脂質代謝産物を複数発見しました。これらは犬の特発性または炎症性てんかんのバイオマーカーとして、診断や治療、管理に応用できる可能性があります。放射線動物科学研究室の博士課程学生の竹ノ内晋也さんと臨床病理学研究室の米澤智洋先生の研究成果です。 Naloxone increases conditioned fear responses during social buffering in male rats. Yamasaki T, Kiyokawa Y, Munetomo A, Takeuchi Y. Eur J Neurosci 59(12):3256-3272, 2024. 同種の仲間が存在するとストレス反応が軽減される社会的緩衝という現象が知られています。本研究ではラットをモデルとして、この社会的緩衝における神経化学物質の役割を探索しました。その結果、社会的緩衝には側坐核、前帯状皮質または島皮質のオピオイド受容体が関与していることが示唆されました。獣医動物行動学研究室・獣医博士課程の山﨑さんらによる研究成果。 Impact of gallbladder hypoplasia on hilar hepatic ducts in biliary atresia. Miyazaki N, Takami S, Uemura M, Oiki H, Takahashi M, Kawashima H, Kanamori Y, Yoshioka T, Kasahara M, Nakazawa A, Higashi M, Yanagida A, Hiramatsu R, Kanai-Azuma M, Fujishiro J, Kanai Y. Commun Med 4(1):111, 2024. 新生児の胆道閉鎖症は、原因不明の難治性の胆汁うっ滞疾患です。胆囊を持つヒツジ、ヤギ、ウシでは同様の病態が集団発生する一方、胆囊を持たないウマではその発症は皆無で、胆囊の存在自体が胆道閉鎖症と関連していることが推測されます。本研究は、ヒト後向きコホート解析とマウスモデルを用いて、周産期の胆囊壁の異常が、どのように肝門部の肝管壁を介して肝内胆管まで拡がるのか、その上皮破綻の波及メカニズムを解明したものです。本成果は、胆道閉鎖症の病態の理解と治療・診断技術の向上に貢献し、本症で苦しむ多くの子供たちの希望となることを期待しています。獣医解剖の宮崎氏と小児外科医の高見氏による 医・獣連携によるものです。 Approach/Avoidance Behavior to Novel Objects is Correlated with the Serotonergic and Dopaminergic Systems in the Brown Rat (Rattus norvegicus). Kiyokawa Y, Ootaki M, Kambe Y, Tanaka KD, Kimura G, Tanikawa T, Takeuchi Y. Neuroscience 549: 110-120, 2024. 実験用ラットと野生ドブネズミを用いて、彼らが新奇物に対して示す行動を解析しました。その結果、セロトニン神経系の活動は新奇物を避ける個体(新奇性恐怖個体)、無関心な個体、新奇物に接近する個体(新奇性愛好個体)の順に高くなることが分かりました。またドーパミン神経系の活動は新奇性愛好個体で無関心な個体より高くなることも明らかになりました。これらのことから、新奇物に対する反応はセロトニン神経系とドーパミン神経系によって調節されていることが示唆されました。獣医動物行動学研究室・修士課程修了生の大瀧くんらによる研究成果。 Profile of uterine flush lipid mediators in cows with subclinical endometritis: pilot study. Maehara T, Osawa T, Kitahara G, Satoh H, Murata T. J Vet Med Sci 86(5): 518-523, 2024. 症状が顕著に見えない潜在性の子宮内膜炎は、乳牛の繁殖成績を低下させ、畜産農家に経済的損失をもたらします。このため、本疾患の病態解明や早期診断技術の開発が求められています。本研究では、本病態の解明や早期診断マーカーの探索を目的に、子宮洗浄液に含まれる脂質代謝物の濃度を網羅的に測定したところ、主要な炎症性の脂質代謝物である11β-13,14-dihydro-15-keto prostaglandin (PG)F2α、PGE2、PGA2、13-hydroxyoctadecadienoic acid、およびPGD1の濃度が、潜在性子宮内膜炎を有す乳牛で上昇していました。人の目には症状がみえなくても、子宮内部の脂質産生・代謝プロファイルをみることで、炎症状態が把握できることが分かりました。放射線動物科学研究室の前原都有子さん(現岩手大学助教)の研究成果です。 Inflammatory CD11b+ Macrophages Produce BAFF in Spleen of Mice Infected with Leishmania donovani. Nagai K, Fujii W, Yamagishi J, Sanjoba C, Goto Y. Pathogens 13(3):232, 2024. B細胞活性化因子であるBAFFは、内臓型リーシュマニア症における脾腫や高ガンマグロブリン血症の病態関連因子として機能します。感染個体では血中BAFF濃度の上昇も見られることから、脾臓においてBAFF産生が亢進していることが予想されましたが、BAFF産生細胞については分かっていませんでした。そこで感染マウスの脾細胞においてBAFF発現を解析したところ、主たる原虫感染細胞である脾臓の常在性マクロファージとは異なり、感染によって誘導される炎症性マクロファージが主たるBAFF産生細胞であることが明らかになりました。この炎症性マクロファージは、すでに明らかになっている別の病態関連因子であるMRP14も共発現しており、脾臓における病態形成に重要な役割を担っていることが示唆されました。獣医学専攻博士課程・長井さんらによる研究成果です。 Upregulation of ATP6V0D2 benefits intracellular survival of Leishmania donovani in erythrocytes-engulfing macrophages. Hong J, Mukherjee B, Sanjoba C, Yamagishi J, Goto Y. Front Cell Infect Microbiol 14:1332381, 2024. 内臓型リーシュマニア症を引き起こすLeishmania donovaniの感染マウス脾臓ではマクロファージの多核化がみられます。これまでに私たちは、V-ATPaseの構成成分として知られるATP6V0D2の発現上昇がこの多核化に関与することを明らかにしました。本研究では、マクロファージ内での原虫生存に対するATP6V0D2の役割を調べたところ、①ATP6V0D2の発現上昇は感染マクロファージによる赤血球貪食に寄与する、②感染マクロファージによる赤血球貪食が細胞内原虫にもたらす利益もATP6V0D2依存的に制御される、③ATP6V0D2は赤血球貪食により増加する細胞内鉄の調節にも関与することが明らかとなりました。マクロファージの多核化や赤血球貪食は炎症性疾患との関与が報告されていますが、それらがATP6V0D2という分子で結びつくことを初めて明らかにした研究です。応動卒業生・洪さんが博士課程在学中に行った研究の成果です。 15-Hydroxyeicosatrienoic acid induces nasal congestion by changing vascular functions in mice. Ozaki N, Sakamoto N, Horikami D, Tachibana Y, Nagata N, Kobayashi K, Arai YT, Sone M, Hirayama K, Murata T.. Allergol 73(3):464-472, 2024. アレルギー性鼻炎の症状を持つ患者と疾患モデルマウスの花粉症などアレルギー性鼻炎のつらい鼻づまり(鼻閉)は、薬物反応性が悪く、睡眠障害などをおこして患者のQOLを著しく下げます。 放射線動物科学研究室の尾崎乃理子さんと坂本直観さんらは、慢性化したアレルギー性鼻炎を患ったモデルマウスや患者さんの鼻汁から、脂質の代謝物である15-HETrEが多く検出されることを発見しました。この15-HETrEをマウスの鼻に投与すると、鼻腔が狭窄して鼻閉を引き起こしました。 このメカニズムとして、15-HETrEが鼻粘膜血管を弛緩させ、透過性を亢進していることがわかりました。15-HETrEは鼻閉を悪化させることが分かっている複数のプロスタグランジン受容体を介して、血管を弛緩させることもわかりました。15-HETrEはアレルギー性鼻炎における鼻閉を重症化させる原因物質である可能性があり、この産生阻害はつらい鼻づまりに対する新しい治療法になる可能性があります。 Identification and characterization of dystrophin-locus-derived testis-specific protein: a testis-specific gene within the intronic region of the rat dystrophin gene. Yamanouchi K, Kato S, Tanaka Y, Ikeda M, Oshimo Y, Shiga T, Hamamoto K, Chambers J, Imamura T, Hiramatsu R, Uchida K, Matsuda F, Matsuwaki T, Kohsaka T. J Reprod Dev 70:55-64,2024. 獣医生理学教室ではジストロフィン遺伝子にin-frame変異をもち、エクソン3から16を欠損するベッカー型筋ジストロフィーモデルラット(BMDラット)の作製を2020年に報告しました。雄のBMDラットは不妊であることから、精子形成能に着目して解析を進めたところ、成熟個体における精巣が萎縮しており、精細管における精子形成が全くみられなくなっていることが判明しました。BMDラットで欠損しているジストロフィン遺伝子のエクソン3から16までの領域の遺伝子配列を調べたところ、エクソン6と7との間のイントロン領域にタンパク質翻訳領域をもつ遺伝子がジストロフィン遺伝子とは逆向きに存在することがわかりました。この新規遺伝子はラット精巣で特異的に発現しており、それによりコードされるタンパク質は円形精子細胞が成熟した精子になる精子完成期にだけ発現していました。この結果から研究グループはこのタンパク質をdystrophin-locus-derived testis-specific protein (DTSP)と名付けました。 Multiple ageing effects on testicular/epididymal germ cells lead to decreased male fertility in mice. Endo T, Kobayashi K, Matsumura T, Emori C, Ozawa M, Kawamoto S, Okuzaki D, Shimada K, Miyata H, Shimada K, Kodani M, Ishikawa-Yamauchi Y, Motooka D, Hara E, Ikawa M. Commun Biol 7:16, 2024. 男性や雄の畜産動物の加齢が妊よう性や精子に影響することは従来の研究で示唆されていましたが、精液検査による集積的な症例報告に基づく知見が主であり、加齢・妊よう性・精子機能の生物学的な相関性や原因究明は困難でした。遺伝的・環境的に統制された雄マウスでは加齢で妊よう性が低下すること、この原因が、精子をつくる精巣と精子を貯蔵する精巣上体の老化による、精子の受精率や受精卵の発育の低下であることを発見しました。今後は、加齢男性や雄の畜産動物にみられる妊よう性低下の原因理解とともに、新たな治療技術や予防技術の確立につながることが期待されます。東京大学医科学研究所、大阪大学微生物病研究所との共同研究で、応用遺伝学研究室の遠藤墾助教の研究成果です。 こちらの解説もご参照ください。 (CLOSE) |
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